Vom hohen Mittelalter ausgehend waren bis Ende des alten Reiches im Jahr 1803 insgesamt sechs Herrschaften im Kreisgebiet vertreten:

• die Markgrafschaft Baden,
• das Hochstift Speyer,
• das Herzogtum Württemberg,
• die Kurpfalz,
• die Reichsritterschaft und
• die Landgrafschaft Hessen-Darmstadt im Kondominatsort Kürnbach.

Während die Markgrafen von Baden und die Fürstbischöfe von Speyer ein relativ geschlossenes Territorium ausbilden konnten, waren zahlreiche Ortschaften vor allem im Kraichgau in einer komplizierten Gemengelage aufzufinden.

Noch bevor sich die Empörung über die schlechten sozialen Zustände im Reich in der Erhebung der Bauern im Jahr 1525 entlud, brach 1502 ein Aufstand unter dem Bauernführer Joß Fritz im Hochstift Speyer aus, der als der "Bundschuh zu Untergrombach" bezeichnet wird.

Neben dem rechtsrheinischen Gebiet des Hochstifts wurden auch die Kurpfalz und die Markgrafschaft Baden von dieser Revolte erfasst. Das Zeitalter der Reformation hinterließ auch im Landkreis Karlsruhe nachhaltige Spuren. So führten der baden-durlachische Landesteil der Markgrafschaft Baden, das Herzogtum Württemberg, die Kurpfalz und die reichsritterschaftlichen Gebiete die Reformation in ihren Gebieten ein, während die Bevölkerung des Fürstbistums Speyer sowie der Markgrafschaft Baden-Baden beim katholischen Glauben verblieb. Bedeutende Reformatoren waren der 1497 in Bretten geborene Philipp Melanchthon, ein Wegbegleiter Martin Luthers, und der aus Ettlingen stammende Caspar Hedio.

Der Dreißigjährige Krieg (1618-1648) sowie der Pfälzische Erbfolgekrieg (1688-1697) hinterließen in fast allen Städten und Gemeinden des Landkreises schwere Verwüstungen. Vor allem die ehemalige Reichsfestung Philippsburg in unmittelbarer Grenzlage zu Frankreich war bis zu ihrer Schleifung um das Jahr 1800 ein ständiger Quell der Auseinandersetzungen zwischen Frankreich und dem Deutschen Reich. In Philippsburg befindet sich heute ein wehrgeschichtliches Museum mit einer waffengeschichtlichen Sammlung vom 16. bis 19. Jahrhundert, das auf die ehemalige Bedeutung der Stadt, die einstmals auch Bischofsstadt gewesen war, hinweist. Bedingt durch die Zerstörungen der beiden Kriege gehen die historischen Privat- und öffentlichen Gebäude im wesentlichen auf die Jahre nach 1689 zurück. Die aus dieser Zeit stammenden Stadtkerne von Bretten und Ettlingen geben Zeugnis aus der Zeit des Wiederaufbaus um das Jahr 1700.

Der Pfälzische Erbfolgekrieg bedingte auch eine Verlegung der Residenz der Speyerer Bischöfe von Philippsburg nach Bruchsal das in der ersten Hälfte des 18. Jahrhunderts zur Barockresidenz ausgebaut wurde. Bei dem Luftangriff vom 1. März 1945 wurden große Teile der Stadt und des Schlosses völlig zerstört. Nach umfangreichen Wiederaufbauarbeiten dient das Schloß heute als Museum. Ebenfalls zu Beginn des 18. Jahrhunderts wurde das Ettlinger Schloß nach seiner Zerstörung neu aufgebaut und diente zunächst als Witwensitz für Markgräfin Augusta Sibylla, der Gattin des Türkenlouis.

Als drittes Gebäude dieser Epoche wurde das heute als Zweigstelle der Justizvollzugsanstalt Bruchsal dienende ehemalige Jagdschloß Kislau auf der Gemarkung Bad Schönborn errichtet. Im Wallfahrtsort Waghäusel errichtete Fürstbischof Damian Hugo von Schönborn neben dem Kloster das Schlösschen Eremitage. Bis auf die Wallfahrtskirche wurden sämtliche Gebäudeteile von der nach 1837 auf diesem Gelände errichteten Zuckerfabrik mit in den Industriekomplex einbezogen.