Der heutige Landkreis Karlsruhe gehörte vor dem Jahr 1803 drei Reichskreisen an: dem Schwäbischen (Markgrafschaft Baden und Herzogtum Württemberg), dem Oberrheinischen (Fürstbistum Speyer) und dem Kurrheinischen (kurpfälzisches Amt Bretten).

Im Zuge der Napoleonischen Flurbereinigung, der Beschlüsse des Reichsdeputationshauptschlusses sowie im Anschluss an die Rheinbundakte wurde zu Beginn des 19. Jahrhunderts eine grundgelegende Neuordnung auf dem Gebiet des ehemaligen Heiligen Römischen Reiches Deutscher Nation vorgenommen.

Das 1806 zum Großherzogtum Baden erhobene Staatswesen teilte sein Territorium in insgesamt 119 Ämter - 66 landesherrliche und 53 standesherrliche Ämter - ein darunter das rund 10.000 Einwohner umfassende Bezirksamt Karlsruhe. Neben dem Bezirksamt Karlsruhe befanden sich zu dieser Zeit weitere neun Ämter auf dem Gebiet des heutigen Landkreises Karlsruhe: Bretten, Bruchsal, Durlach, Ettlingen, Gochsheim, Gondelsheim, Kislau, Odenheim und Philippsburg, die jedoch im Zuge von Verwaltungsreformen der Jahre 1809 bis 1973 nach und nach aufgehoben wurden. Die rein staatlichen Bezirksämter gehörten mehrheitlich dem Pfinz- und Enzkreis sowie dem Murgkreis an. Beide Kreise waren von 1819 bis 1832 vereinigt und bildeten bis 1863 einen Teil des Mittelrheinkreises. Aufgrund des Gesetzes vom 5. Oktober 1863 wurden in Baden elf Kreise als Selbstverwaltungskörperschaften ohne staatliche Funktionen gebildet, die jeweils mehrere Bezirksämter umfaßten. Der Kreis Karlsruhe umfaßte die Bezirksämter Bretten, Bruchsal, Durlach, Ettlingen, Karlsruhe und Pforzheim und hatte im Jahr 1875 rund 258.000 Einwohner. Zu den Aufgaben der Kreise zählten insbesondere die Unterhaltung von Fürsorgeeinrichtungen, hauswirtschaftlichen und gewerblichen Schulen, die Förderung des Verkehrs und die Unterhaltung von Straßen.

Wichtige Schritte auf dem Weg zur Neugliederung der Verwaltung unternahm man in den Jahren 1924 und 1936, als die Anzahl der Bezirksämter von 53 auf 27 verringert wurde.

Auf dem Gebiet des heutigen Landkreises überstanden lediglich die Bezirksämter Bruchsal und Karlsruhe diese beiden Reformen. Das Gesetz über die Landkreisselbstverwaltung vom 24. Juni 1939 erbrachte in Baden erstmals die Identität von staatlichem unteren Verwaltungsbezirk und Selbstverwaltungskörperschaft. An der Spitze der Verwaltung stand der vom Staat ernannte Landrat (bis 1924 führte er den Titel Oberamtmann).

Bei der Gründung des Bundeslandes Baden-Württemberg war das Land in 63 Landkreise und neun Stadtkreise eingeteilt. In den nächsten 30 Jahren wuchsen die Landkreise mehr und mehr in die Funktion eines Gestaltungsfaktors im Wirtschafts- und Sozialleben hinein. In größerem Umfang hatten sie überörtliche Planungs-, Versorgungs- und Entwicklungsaufgaben wahrzunehmen, um für eine ausgewogene Struktur des Kreisgebiets zu sorgen.

Das Kreisreformgesetz vom 26. Juli 1971 verringerte die Zahl der Landkreise auf 35. Im Zuge dieser Verwaltungsreform wurden der Landkreis Bruchsal aufgehoben und sämtliche Städte und Gemeinden dem Landkreis Karlsruhe zugeschlagen, der zusätzlich noch mit einzelnen Gemeinden der ehemaligen Kreise Sinsheim, Pforzheim, Rastatt und Vaihingen erweitert wurde. Damals entstand der bis heute viertgrößte Landkreis Baden-Württembergs mit nunmehr rund 430.000 Einwohnern.

Im Zuge der Gemeindereform, die von 1969 bis 1975 vollzogen wurde und zu zahlreichen Fusionsgemeinden führte, verringerte sich die Anzahl der selbstständigen Städte und Gemeinden auf dem Gebiet des Landkreises Karlsruhe von ehemals 98 auf 32. Darunter befinden sich derzeit die Großen Kreisstädte Bretten, Bruchsal, Ettlingen, Rheinstetten, Stutensee sowie Waghäusel. Die kleinste Kommune im Landkreis ist die Gemeinde Zaisenhausen mit rund 1.700 Einwohnern, die größte die Stadt Bruchsal mit 42.400.

Seit Mitte der 1990er Jahre wurde der Aufgabenbereich des Landratsamtes Karlsruhe wesentlich erweitert. Durch das am 1. Juli 1995 in Baden-Württemberg vollzogene Sonderbehörden-Eingliederungsgesetz wurden die Aufgaben der bis dato staatlichen Veterinärämter und Gesundheitsämter sowie Teile der Wasserwirtschaftsämter auf die Landratsämter übertragen.

Mit dem zum 1. Januar 2005 in Kraft getretenen Verwaltungsstruktur-Reformgesetz wurden weitere Verwaltungsbereiche von der staatlichen auf die kommunale Ebene verlagert und in das Landratsamt Karlsruhe wurden folgende Behörden eingegliedert: die Forstämter Bretten, Bruchsal, Karlsbad, Karlsruhe-Hardt und Philippsburg, das Landwirtschaftsamt Bruchsal, das Vermessungsamt Karlsruhe, die Straßenbauverwaltung, die Bereiche Wirtschaftskontrolldienst und Lebensmittelüberwachung von der Polizeidirektion, das Versorgungsamt, das Gewerbeaufsichtsamt, der Landeswohlfahrtsverband, Teile der Gewässerdirektion sowie das Staatliche Schulamt, das, nach Beschluss der Landesregierung aus dem Jahr 2008, ausgegliedert wurde.

Eine herausragende Leistung der Stadt und des Landkreises Karlsruhe wurde in den vergangenen Jahren auf dem Gebiet des Öffentlichen Personennahverkehrs geleistet, dessen Anfänge in die 1970er Jahre zurückreichen. Seit den 1980er Jahren wurden immer mehr Städte und Gemeinden aus dem Umland Karlsruhes an das Stadtbahnnetz angeschlossen, das sich inzwischen auch bis in die Nachbarlandkreise hinein erstreckt.

Von den 1.085 qkm Fläche werden im Landkreis Karlsruhe rund 80 % als landwirtschaftliche oder Waldfläche ausgewiesen. Dennoch haben längst der Dienstleistungssektor, das verarbeitende Gewerbe in Industrie und Handwerk sowie zahlreiche mittelständische Unternehmen der Landwirtschaft den Rang abgelaufen.

Kontinuierlich ausgebaut wurden in den vergangenen Jahrzehnten die beiden in der Trägerschaft des Landkreises Karlsruhe stehenden Kliniken: die Fürst-Stirum-Klinik in Bruchsal und die Rechbergklinik in Bretten, die 1999 in Eigenbetriebe umgewandelt wurden. Begründet wurde das Bruchsaler Krankenhaus im Jahre 1906, die Brettener Klinik wurde 1965 eröffnet. Beide Krankenhäuser gingen zum 1. Januar 2009 in die Regionale Kliniken Holding (RKH) GmbH mit Sitz in Ludwigsburg über.

Der Landkreis Karlsruhe ist Schulträger von insgesamt acht beruflichen Schulen  und sechs Sonderpädagogischen Bildungs- und Beratungszentren sowie vier Schulkindergärten, die über den gesamten Landkreis verteilt sind. An den beruflichen Schulen kann zwischen den fünf Schularten:　

• Berufsschule　
• Berufliches Gymnasium　
• Berufskolleg　
• Berufsfachschule　
• Berufsfachschule　

gewählt werden.

Die per Gesetz auf den Landkreis übertragenen abfallwirtschaftlichen Aufgaben werden vom „Abfallwirtschaftsbetrieb des Landkreises Karlsruhe“ wahrgenommen, der seit 1999 als Eigenbetrieb geführt wird.